El DC-5 fue diseñado en la planta de El Segundo, Texas, de la Douglas Aircraft Company como un avión regional de 16 a 22 sillas.  Se distinguió por sus alas altas y sus trenes de aterrizaje fijadas a las nacelas de los motores. 

Con un peso típico de decolaje de 8391 kg, este avión fue ofrecido con diferentes motores: el Pratt & Whitney R-1690 ó el Wright Cyclones.

El prototipo con motores Cyclone decoló el 20 de Febrero de 1939 con Carl Cover como piloto. Los pedidos iniciales de este avión incluyeron 4 para KLM de Holanda, 6 para Pennsylvania Central Airlines de E.U y 2 para SCADTA de Colombia. El programa sufrió un revés con el inicio de la segunda guerra mundial, por lo cual solo fueron entregados los 4 ejemplares para KLM. Los dos primeros cubrieron la ruta Curaçao-Surinam en el Caribe, mientras los otros dos operaron desde Batavia (en la actualidad Indonesia). Todos los cuatro aviones fueron empleados en 1942  para la evacuación de civiles de Java hacia Australia. Uno de los aviones sufrió daños en el aeropuerto Kemajoran de Batavia y fue posteriormente probado por los japoneses en Tachikawa.  Los tres restantes continuaron volando para la Allied Directorate of Air Transport en Australia.

La USAF lo denominó C-110.  El primer operador militar fue la armada norteamericana (US Navy), la cual en 1939 ordenó siete ejemplares.  Tres de ellos eran de la versión R3D-1 (el primero se accidentó antes de su entrega), y cuatro de la versión R3D-2.  Estos últimos fueron volados por la marina (USMC) por sus motores R-1820-44 de 1015 caballos, sus grandes puestas para carga y sus 22 sillas para paracaidistas.

El prototipo fue posteriormente vendido como avión ejecutivo a William E. Boeing y finalmente utilizado por la armada en su versión R3D-3.

Derivado del bombardero DC-7, el DC-5 era muy superior al DC-3. Sin embargo el general H.H.Arnold ordenó al diseñador en jefe Ed Heinemann (quien también diseñó el DB-7, Invader, Skyray, Skyraider y Skyhawk) cancelar este programa debido a que el ejercito norteamericano (US Army) ya se había decidido por comprar el C-47 (versión militar del DC-3).

De no haber sido por la segunda guerra mundial, el DC-5 habría sustituido fácilmente al DC-3 debido a que era mucho mas eficiente (la misma capacidad con solo 70% de rendimiento en sus motores). Finalizada la guerra no se continuó con la producción de este avión debido al enorme mercado de C-47 que ya no eran requeridos y que gracias a su reputación de éxito fueron vendidos a la industria civil. Solo 16 unidades se construyeron.